Insulin-produzierende OrganoideHoffnung im Kampf gegen Typ-1-Diabetes: Forscher haben mithilfe der Stammzelltechnologie transplantierbare menschliche Inselzell-Einheiten erzeugt, die im Mausmodell den Blutzucker automatisch regulieren können. Die Organoide sind zudem durch eine Schutzfunktion vor Abstoßungsreaktionen geschützt, wodurch nach der Transplantation keine Immunsystem-unterdrückenden Medikamente nötig sind. Das System muss nun seine Leistung und Verträglichkeit weiter unter Beweis stellen, bevor es beim Menschen zum Einsatz kommen kann, sagen die Forscher.
Der Blutzucker ist der Treibstoff unseres Körpers – ein Energieträger, der allerdings gut dosiert sein will. Der wichtigste Regulator ist dabei das Hormon Insulin. Es bringt den Zucker aus dem Blut in die Körperzellen, um sie mit Energie zu versorgen. Für die Produktion des Insulins sind die sogenannten Betazellen verantwortlich, die sich in inselartigen Zellclustern in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) befinden. Sie registrieren das Niveau des Blutzuckerspiegels und steigern bei einem Überangebot die Produktion des Hormons. Dadurch nehmen die Körperzellen mehr Zucker auf und die Konzentration im Blut sinkt. Das ist wichtig, denn zu viel Glukose im Blut kann Organe schädigen.
Genau dieses System ist bei Patienten mit Diabetes gestört: Ihre Betazellen sind geschädigt oder sogar völlig zerstört. Um den Blutzuckerspiegel zu regeln, müssen sie sich deshalb Insulin von außen zuführen. Im Fall des Typ-1-Diabetes, bei dem die Betazellen durch Autoimmunreaktionen meist völlig zerstört sind, bedeutet dies, dass das Hormon gespritzt werden muss. Dies ist nicht nur unangenehm und lästig, auch die Dosierung klappt oft nicht so optimal wie beim natürlichen Regulationssystem. Es ist zwar möglich, Diabetes-Patienten Betazellen zu transplantieren, aber wie bei anderen Spendergeweben kommt es dabei zu Abstoßungsreaktionen, die durch Immunsuppressiva unterdrückt werden müssen, was wiederum die Gesundheit erheblich belastet.
Gezüchtete Ersatz-BetazellenBereits seit einiger Zeit versucht ein Forscherteam am Salk Institute for Biological Studies in La Jolla deshalb die Stammzelltechnologie zu nutzen, um Ersatz-Betazellen zu züchten, die Diabetes-Patienten implantiert werden können. Theoretisch könnten sie aus eigenen Geweben der Patienten erzeugt werden, um spätere Abstoßungen zu vermeiden. Doch wie die Forscher erklären, wäre diese individuelle Lösung mit hohen Kosten verbunden. Somit könnten Zuchtlinien von Ersatz-Betazell-Geweben, die generell nicht vom Immunsystem angegriffen werden, eine günstige Alternative darstellen. Diesem Ziel sind die Forscher nun gleich mehrere Schritte näher gekommen.
Bisher war es dem Team schon gelungen, Beta-ähnliche Zellen aus Stammzellen zu züchten – doch sie waren nicht voll funktionsfähig: Die Zellen schütteten kein Insulin als Reaktion auf Glukose aus, da ihnen dazu gleichsam die Kraft fehlte, erklären die Forscher. Wie sie berichten, haben sie nun einen genetischen Schalter namens ERR-gamma entdeckt, der, wenn er umgelegt wird, die Zellen in Funktionsbereitschaft versetzt. Sie identifizierten anschließend ein Protein namens WNT4, das diesen Reifungsschalter aktivieren kann. “Wenn ERR-gamma aktiv ist, bekommen die Zellen die Energie, die sie für ihre Arbeit benötigen”, sagt Co-Autor Michael Downes. So konnten sie nun eine bisher entscheidende Hürde auf dem Weg zum Ziel überwinden. “Unsere Zellen sind nun gesund und robust und können Insulin abgeben, wenn sie einen hohen Glukosespiegel wahrnehmen”, so Downes.
Eine weitere wichtige Herausforderung bestand darin, eine Methode zu entwickeln, um die Beta-ähnlichen Zellen in eine dreidimensionale Anordnung zu bringen, die dem Inselzell-System in der menschlichen Bauchspeicheldrüse nahe kommt. Auch dies glückte nun, berichten die Forscher: Es gelang ihnen, aus induzierten pluripotenten Stammzellen menschliche Organoide (HILOs) herzustellen, die den menschlichen Pankreasinseln ähneln und sich für Transplantationen eigenen.
Abstoßungsreaktionen unterdrücktAls nächstes beschäftigten sich die Wissenschaftler mit dem Problem der Immunabstoßung. Dazu führten sie Versuche an Diabetes-Mäusen durch, denen die Organoide implantiert wurden. Sie entdeckten bei ihren Untersuchungen zunächst, dass ein spezielles Kontrollprotein namens PD-L1 die Zellen schützen kann, wenn man sie auf gentechnische Weise damit ausrüstet. “Durch die Expression von PD-L1, das als Immunblocker wirkt, sind die transplantierten Organoide in der Lage, sich vor dem Immunsystem zu verstecken”, sagt der Erstautor der Studie Eiji Yoshihara.
Anschließend entdeckten die Forscher eine Möglichkeit, die Bildung des Proteins bei den Organoiden ohne genetische Manipulation auszulösen: Eine Behandlung mit Interferon gamma rüstet sie demnach anhaltend mit der Schutzfunktion aus. Versuche an Diabetes-Mäusen zeigten dann: Wenn die auf diese Weise behandelten Organoide den Tieren eingesetzt wurden, konnten sie den Blutzuckerspiegel langfristig regulieren, ohne Abstoßungserscheinungen hervorzurufen. “Wenn wir dies als Therapie beim Menschen etablieren könnten, bräuchten Diabetes-Patienten keine immunsuppressiven Medikamente mehr einzunehmen”, sagt Downes.
Bis dahin ist allerdings noch einige Forschungsarbeit nötig, betonen die Wissenschaftler: Die transplantierten Organoide müssen nun weiter an Mäusen getestet werden, um zu bestätigen, dass ihre Wirkungen langanhaltend sind. Anschließend muss dann noch sichergestellt werden, dass sie auch beim Menschen sicher angewendet werden können. Doch die Forscher äußern sich zuversichtlich. Man darf also gespannt sein, was sich aus diesem vielversprechenden Ansatz entwickeln wird.
Quelle: Salk Institute, Fachartikel: Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2631-z https://www.nature.com/articles/s41586-020-2631-zQuelle: wissenschaft.de - Martin Vieweg
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