Dr.Andreas Thomas Aspekte der modernen Diabetesbehandlung II




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Dr.Andreas Thomas Aspekte der modernen Diabetesbehandlung II

Beitragvon Sid » So 17. Nov 2013, 11:16

Einige Aspekte der modernen Diabetesbehandlung

Teil II

Hypoglykämien

Andererseits stellen Glukoseexkursionen in den hypoglykämischen Bereich möglicherweise ein eigenes Risiko in Bezug auf die Diabetesprognose dar. Zumindest können sie schwere akute Ereignisse triggern (28). Wie bereits bemerkt, werden auch diese nicht durch den HbA1c-Wert erfasst. Im Gegenteil, häufige Hypoglykämien können sogar die Ursache für einen niedrigeren HbA1c-Wert sein und damit eine normgerechte Glukosestoffwechseleinstellung vortäuschen. Weiterhin haben Hypoglykämien einen wesentlichem Einfluss auf den Erfolg der Diabetesbehandlung, denn

- sie sind ein limitierender Faktor bei der Stoffwechseloptimierung. Ein erlebter Kontrollverlust infolge einer Hypoglykämie hat zur Folge, dass erhöhte Blutzuckerwerte durch die Patienten bewusst in Kauf genommen werden. Nur ein erfolgreiches Hypoglykämiemanagement ist der Zugang zur normnahen Glykämie (29, 30).
- sind für den Patienten auch deshalb bedeutungsvoll, weil sie aufgrund ihrer Wahrnehmung, kontrolliert anhand der Symptome oder gar unkontrolliert mit Verlust der Autonomie ein deutliches emotionales Moment besitzen.
- können zu mehr oder weniger ausgeprägten Gegenregulationen führen, deren reaktive Glukoseverläufe im Rahmen der alltäglichen Diabetestherapie nicht zu kalkulieren sind (31-33). Zusätzlich kann eine vorausgehende Hypoglykämie die Gegenregulation einer nach-folgenden Hypoglykämie dämpfen, was die Schwelle für die Freisetzung von gegenregulatorischen Hormonen ändert und damit eine Hypoglykämiewahrnehmungsstörung initiiert (34, 35).

Unabhängig von dem limitierenden Einfluss auf das Diabetesmanagement der Patienten und auf die Glukosestoffwechseleinstellung kann die im Zustand einer Hypoglykämie auftretende adrenerge Reaktion, zumindest bei Patienten mit bestehenden Gefäßschäden, das Risiko für schwere Komplikationen wie Myokardinfarkt und apoplektischen Insult erhöhen (36). In einer Untersuchung mit Patienten mit Typ-1-Diabetes wurde mittels kontinuierlichem Glukosemonitorings (CGM) und Langzeit-EKG nachgewiesen, dass 62% der nächt-lichen Hypoglykämien mit kardialen Arrhythmien und einer QT-Streckenverlängerung verbunden waren (28). Die Autoren bringen dieses
experimentelle Ergebnis in einen direkten Zusammenhang mit dem „Tod im Bett“-Syndrom.

Nachweislich führt eine QT-Streckenverlängerung bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zu einer erhöhten Mortalität (37). Ob diese ex-perimentellen Befunde von Patienten mit Typ-1-Diabetes auch auf Patienten mit Typ-2-Diabetes übertragbar sind ist zu untersuchen.
Die Ergebnisse der ACCORD-Studie mit 10.251 Patienten lassen das vermuten (38). Darin wurde der Effekt einer intensiven und norm-nahen Blutzuckerbehandlung auf makrovaskuläre bzw. makro- und mikrovaskuläre Komplikationen untersucht. Ziel der intensiven Behandlung war ein HbA1c-Wert von 6,0% (tatsächlich erreicht wurde eine Senkung des HbA1c -Wertes auf durchschnittlich 6,4 %).
Überraschenderweise traten aber in dieser intensiviert behandelten Gruppe 257 Todesfälle, in der Kontrollgruppe jedoch nur 203 solche Ereignisse auf (p = 0,03). Das bedeutete, dass die Mortalitätsrate um ca. 20 Prozent erhöht war, wenn eine aggressive Blutzucker-einstellung vorgenommen wurde, was schließlich zum Abbruch dieses Studienteils führte. Die Ergebnisse der Studie löste kontroversen Diskussionen aus, weil sie sich nicht eindeutig erklären lassen. Der Einsatz beliebiger Sorten und Kombinationen von Antidiabetika könnte dabei eine Ursache für die erhöhte Mortalität sein. Allerdings war auch die Zahl der schweren Hypoglykämien in der intensiv behandelten Gruppe um das 3,1-fache höher als in der Gruppe mit der Standardtherapie. Insgesamt zeigt sich also auch hier die Be-grenzung der ausschließlichen Behandlungsstrategie und Betrachtung des therapeutischen Erfolges anhand des HbA1c-Wertes.

Messung der glykämischen Variabilität

Allgemein ist die glykämische Variabilität GV definiert durch dass Verhältnis der Standardabweichung SD und des Mittelwertes MW eines Glukoseverlaufs (GV = 100 x SD/MW). Deren Messung ist in einem beschränkten Umfang mit punktueller Blutzuckermessung möglich. Die Frage nach der dafür notwendigen Anzahl richtet sich nach der Stabilität des Glukoseverlaufs. Bei nur geringen Auslenkungen wird es möglich sein die glykämische Variabilität ohne größeren Fehler zu ermitteln. Aus der Technik ist als Kriterium das „Messdichtepostulat“ bekannt. Das heißt es müssen mindestens doppelt so viele Werte gemessen werden, wie Glukoseexkursionen auftreten.

Generell ergeben die punktuell gemessenen Glukosewerte aber nur eine Momentaufnahme des Glukoseverlaufs. Über wichtige Phasen des Tages, wie die Schlafenszeit, in der Regel auch die postprandialen Phasen mit ihren Glukoseauslenkungen und die Zeiten in denen zum Beispiel wegen Arbeitsaufgaben keine Messung möglich ist (in Berufen wie Koch, Chirurg usw.) existieren dagegen gar keine Inf-ormationen. Eine wirkliche Charakteristik des Glukoseverlaufs über einige Tage hinweg ist deshalb nur mit Hilfe des kontinuierlichen Glukosemonitorings (CGM) möglich.

Im Verhältnis zur punktuellen Blutzuckermessung ist diese seit dem Jahr 1999 auf dem Markt verfügbare Methode vergleichbar mit der 24-Stunden-Blutdruckmessung oder dem Langzeit-EKG. Je nach System werden die Glukosewerte alle 5 Minuten (= 288 Werte/Tag) oder jede Minute (=1.440 Werte/Tag) ermittelt, so dass ein im Rahmen der glykämischen Regulation lückenloses Bild entsteht. Aus den registrierten Glukoseprofilen ergeben sich mit Hilfe der speziellen Auswertesoftware verschiedene Parameter zur Charakterisierung der Glukoseprofile (Mittelwert, Standardabweichung, Flächen unter der Kurve (AUC) und Zeiten in verschiedenen, vorherdefinierten Glukosebereichen), wodurch sich die glykämische Variabilität unmittelbar erschließt. CGM ermöglicht einen umfassenden Blick auf den Glukoseverlauf und bietet damit völlig neue Einblicke in die glykämische Regulation. Ein Beispiel für die nur mit CGM zu ermittelnden Glukoseexkursionen ist in Abb. 2 zu sehen. Beim Blick auf die punktuellen Blutzuckermesswerte (blaue Rauten) ergibt sich eine aus-gesprochen gute Stoffwechselsituation. Die grüne Linie verbindet die punktuellen Blutzuckermesswerte, so wie das der Betrachter gedanklich und die vielfältig verfügbare Software für Blutzuckermessgeräte auch praktisch vollziehen. Der sich dabei ergebende Glu-koseverlauf ist vollkommen unrealistisch und zeigt keinerlei glykämische Exkursionen. Das mit CGM aufgezeichnete vollständige Bild zeigt jedoch starke Glukosesauslenkungen, einschließlich Hypoglykämien. Bei Anwendung von CGM zur diagnostischen Aufzeichnung des Glukoseverlaufs entstehen Daten über einen Zeitraum von 6 und mehr Tagen. Eine wichtige Frage ist deshalb, wie der Therapeut im
Alltag die glykämische Variabilität schnell und effektiv erschließen kann, denn trotz der verfügbaren Auswertungs-Software für die Ana-lyse von Glukoseprofilen erfordert deren detaillierte Beurteilung einen gewissen Zeitaufwand und Erfahrung. Zu dessen Unterstützung wurde das Modell des„Glukosepentagons“ entwickelt (39) (Abb. 3). Darin sind die Parameter der langfristigen Glukoseregulation (HbA1c) und der aktuellen Glykämie (Mittelwert (MWGlukose),Standardabweichung (SDGlukose), Fläche unter der Kurve für hyperglykämische Werte (AUC>160 mg/dl) und Zeit pro Tag im hyperglykämischen Bereich (tägliche Zeitdauer Werte>160 mg/dl) vereinigt.



Die an dieser Stelle vorgesehene Grafik, kann aus technischen Gründen leider nicht veröffentlicht werden


Diese fünf Parameter bilden die fünf Achsen eines Pentagons. Skaliert wurden sie für Typ-1-Diabetiker anhand von Studiendaten, u.a. der DCCT (40), der ADAG-Studie (41) und den bereits beschriebenen zellulären Untersuchungen (17, 18). Für Patienten mit Typ-2-Diabetes erfolgt die Skalierung auf die Ergebnisse der UKPDS. Für einen Patienten mit Diabetes ergibt sich aus den gemessenen Parametern eine fünfeckige Fläche welche den Verlauf der Glukosekonzentration über den Zeitraum des Glukosemonitorings hinweg beschreibt. Dessen Flächeinhalt ist umso größer, je höher die Werte sind. Der Flächeninhalt wird ins Verhältnis gesetzt zum Glukose-pentagon, welches sich für stoffwechselgesunde Personen ergibt. Der dabei entstehende dimensionslose Wert (Glykämischer Risiko-parameter (GRP)) stellt einen neuen Parameter für die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen dar, der im Gegensatz zum HbA1c allein auch die glykämische Variabilität berücksichtigt. Von einem Wert von 1,0 bis 1,3 entspricht er stoffwechselgesunden Menschen, bis 3,0 ist das Risiko für die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen gering, von >3,0 bis 4,0 ist dieses leicht er-höht, von > 4,0 bis 6,0 moderat, von > 6,0 bis 8,0 erhöht und > 8,0 stark erhöht. Auch wenn der Parameter noch in klinischen Studien validiert werden muss, zeigt dessen Anwendung auf Glukosedaten aus großen Studien bereits dessen Brauchbarkeit (42). Darüber hinaus lassen sich aus der Form des Glukosepentagons detaillierte Einsichten für den jeweiligen Patienten ableiten. Das Modell erweitert das Bild zur Beschreibung des Glukoseverlaufs in Bezug auf die Entwicklung von diabetischen Folgeerkrankungen, indem es Glukose-schwankungen einbezieht. Im Falle sehr geringer Glukoseauslenkungen wird der bewährte HbA1c - Wert dominierend, so dass dieser allein zur Betrachtung ausreicht (42).

Langfristige Studien zur Evaluierung des Modells sind zurzeit in Vorbereitung. Praktisch kann die Bestimmung der einzelnen Parameter des „Glukosepentagons“ und des GRP auf einfache Weise aus einem gemessenen CGM-Profil durch eine entsprechende Software erfolgen. Die notwendigen Parameter werden standardmäßig von der CGM-Software ausgewiesen, wie sie bei den CGM-Systemen zum Einsatz kommt. Als einziger Werte müsste ein möglichst aktueller HbA1c-Wert eingegeben werden. Bisher ist in diesen Programmen aber noch nicht die Darstellung des Pentagons implementiert und es wird auch noch nicht der GRP berechnet. Eine Hilfe kann dabei
die im Aufbau befindliche Website http://www.glucosepentagon.com bieten.


Die an dieser Stelle vorgesehene Grafik, kann aus technischen Gründen leider nicht veröffentlicht werden


Therapeutische Ansätze zur Verringerung der glykämischen Variabilität

Derzeit orientiert sich die Betrachtung der glykämischen Variabilität noch an experimentellen Daten und weniger an evidenten klinischen Studien. Ursache dafür ist die noch geringe Anwendungsbreite des kontinuierlichen Glukosemonitorings (CGM). Aufgrund der vielfältigen
Daten sollte jedoch bis zum Beweis des Gegenteils davon ausgegangen werden, dass die glykämische Variabilität möglichst gering zu halten ist. CGM - Profile von stoffwechselgesunden Personen weisen einen Mittelwert von 90-100 mg/dl und eine Standardabweichung von 10-15 mg/dl auf (43), d.h. die glykämischen Variabilität liegt bei 11 – 18. Derartige Werte sind von Diabetespatienten ganz sicher nicht erreichbar. Aus vorliegenden CGM Daten liefern „glatte“ Profile Mittelwerte von 120 – 130 mg/dl (das entspräche einem HbA1c
von 6,0 – 6,3 %) bei einer Standardabweichung um 30 mg/dl und damit eine glykämische Variabilität von 23 - 25. Für alle Diabetes-patienten gilt es trotz der Liberalisierung der Kost eine Ernährung zu empfehlen, die extreme Glukoseauslenkungen möglichst vermeiden lässt. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Vermeidung von Hypoglykämien bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und bei Patienten, deren Typ-2-Diabetes mit Insulin und / oder insulinotropen oralen Antidiabetika behandelt wird. Die Vermeidung von Hypoglykämien bedeutet im-mer auch die Vermeidung von Gegenregulationen und damit von unphysiologischen Glukoseauslenkungen. Auch verschiedene, für die Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassene Antidiabetika vermindern die glykämischen Exkursionen, wie Alpha-Glukosedasehemmer und auch die Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga Liraglutid, Exenatid) sowie DDP-IV-Hemmer (Gliptine) (44-47). Die Inkretinmimetika haben als Alternative zum Einsatz von Insulin nach Ausschöpfung der therapeutischen Möglichkeiten von oralen Antidiabetika den Vor-teil, dass Hypoglykämien nicht auftreten können. Ein weiteres die postprandialen Auslenkungen minimierendes Medikament ist das in den USA zugelassene Amylin-Analogon Pramlintide (48,49).

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist aufgrund des absoluten Insulinmangels die Insulintherapie alternativlos. Hier liegt die wesentliche Kunst der Vermeidung von Glukoseexkursionen in der Abstimmung von Essensaufnahme und Insulinwirkung, vorausgesetzt der Patient führt nicht gerade die obsolete konventionelle Insulintherapie durch. Eine optimale Möglichkeit bieten hier Insulinpumpen über die Nu-tzung verschiedener Bolusoptionen an. Sie verfügen neben dem normalen Bolus über einen verlängerten Bolus und einen Kom-binationsbolus (Kombination von normalem und verlängertem Bolus). Die Zeitdauer der Insulinabgabe und das Verhältnis der Insulin-menge von normalem und verlängertem Bolus (beim Kombinationsbolus) sind einstellbar.Damit ist die Anpassung des Insulins an Mahlzeiten mit unterschiedlichem glykämischen Index möglich (50, 51). Es ist festzustellen, dass die glykämische Variabilität unter der
Insulinpumpentherapie (CSII) wegen der an den individuellen Insulinbedarf des Patienten anpassbaren Basalrate mit ausschließlich kurzwirksamen Insulin und wegen der Bolusoptionen grundsätzlich geringer ist (52). Auch die geringere Rate an Hypoglykämien unter der CSII gehört in diese Betrachtung (53, 54).

Eine weitere Möglichkeit ist das kontinuierliche Glukosemonitoring, nicht im ausschließlich diagnostischen Sinn der Aufzeichnung von Glukoseverläufen und deren Nutzung zur Optimierung der Diabetestherapie durch den Arzt, sondern in der therapiebegleitenden An-wendung durch den Patienten. Das setzt natürlich die Anzeige aktueller Glukosewerte voraus, womit die unmittelbare Beeinflussung des glykämischen Verlaufs möglich ist. Weil der Patient direkt beobachten kann ob ein Glukosewert fällt, steigt oder gleich bleibt sieht er ob beispielsweise,

• die Gefahr einer Hypoglykämie besteht,
• zu hohe glykämische Spitzen, insbesondere nach Mahlzeiten auftreten,
• die Anpassung des Insulins zur Mahlzeit richtig erfolgte,
• auf erhöhte körperliche Aktivität mit der Aufnahme zusätzlicher Kohlenhydrate reagiert werden
muss.

Durch die Sichtbarkeit des Glukosetrends ist die vorausschauende Beeinflussung des Glukosespiegels möglich. Befindet sich dieser beispielsweise in einem stark fallenden Trend, so kann der Patient die Hypoglykämie durch rechtzeitige Aufnahme von Kohlenhydraten vermeiden.


Die an dieser Stelle vorgesehene Grafik, kann aus technischen Gründen leider nicht veröffentlicht werden


CGM mit aktuellen Glukosewerten kann ein wesentliches Problem der Diabetologie lösen, nämlich das erhöhte Risiko für das Auftreten von Hypoglykämien mit abnehmendem HbA1c-Wert (49). Die Punkte zeigen das deutlich verringerte Risiko durch CGM in den Studien der JDRF (56, 57).

Weiterhin konnte in mehreren randomisierten, kontrollierten Studien belegt werden, dass die Anwendung von CGM unter Alltags-bedingungen von Patienten mit Typ-1-Diabetes primär zu einer Verbesserung des HbA1c-Wertes führt, ohne dass die Rate Hypo-glykämien zunimmt (56, 58, 59). Patienten mit niedrigem HbA1c-Wert (< 7%) profitierten besonders von der Verringerung der Rate, Schwere oder der Zeit im Zeit im Glukosebereich bei gleich Glukosebereich bei gleich Glukosebereich bei gleich bleibendem (57) oder
sinkendem HbA1c (60).

Die derzeit beste Möglichkeit besteht in der Verbindung von Insulinpumpentherapie (CSII) und kontinuierlichem Glukosemonitoring (CGM), welche als “Sensorunterstützte Insulinpumpentherapie“ (SuP) in der Literatur beschrieben wird (61). Die CSII verfügt über die
meisten Möglichkeiten zur Beeinflussung der Insulingabe durch die Verwendung von ausschließlich gut steuerbarem, kurzwirksamem Insulin (individuell angepasste ausschließlich gut steuerbarem, kurzwirksamem Insulin (individuell angepasste Multibasalratenprogram-mierung, temporäre Änderung der Basalrate, verschiedene Bolusoptionen). Diese Möglichkeiten erfordern zwecks voller Nutzung geradezu eine umfangreichere Basis an Glukosemesswerten, was nur durch CGM gegeben ist. Die SuP erweist sich dabei gegenüber allen anderen Therapieoptionen (ICT, CSII) als überlegen, was ebenfalls in mehreren randomisierten, kontrollierten Studien signifikant belegt wurde (60, 62-65).

Bei der Insulinpumpe Paradigm®VEO greift der Glukosesensor nun sogar erstmals unmittelbar in die Therapie ein. Wenn der im Falle einer drohenden Hypoglykämie (die Schwelle dafür wird in die Insulinpumpe einprogrammiert) auftretende Alarm von dem Patienten nicht gehört wird (z.B. bei sehr tiefem Schlaf) unterbricht die Insulinpumpe automatisch die Insulinabgabe. Greift der Patient auch weiterhin nicht ein so erfolgt die automatische Wiederzuschaltung der Insulinabgabe nach 2 Stunden. In dieser Zeit erhöht sich der Blutzuckerspiegel nur um etwa 40-60 mg/dl (66, 67). Erste Studien haben gezeigt, dass sich mit dieser Option Hypoglykämien weitestgehend vermeiden oder zumindest in ihrer Auswirkung harmlos gestalten lassen (67, 68). Dieses auf dem Markt befindliche System stellt einen ersten Schritt zum Closed-Loop-System dar.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass einerseits zahlreiche therapeutische Möglichkeiten für Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes bestehen, um sowohl den HbA1c-Wert, als auch die glykämische Variabilität gering zu halten. Erfolgt das im Rahmen der Insulintherapie, so setzt das die Adaption der Therapie durch die Patienten voraus. Das ist nur nach umfassender Schulung die Adaption der Therapie durch die Patienten voraus. Das ist nur nach umfassender Schulung unterstützen. Andererseits setzt die Minimierung der glykämischen Exkursionen auch voraus, dass unterstützen. Andererseits setzt die Minimierung der glykämischen Exkursionen auch voraus, dass diese Notwendigkeit seitens der Therapeuten gesehen wird. Die experimentellen Fakten dazu sind vorhanden, die klinische Evidenz ausreichend.


Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Andreas Thomas



Dr. Thomas ist promovierter und habilitierter Physiker. Nach seiner wissenschaftlichen Tätigkeit an der TU Dresden (Sektion Physik) bekleidete er verschiedene Funktionen bei Hoechst, Disetronic und Diareal. Seit 2006 ist er Scientific Manager bei Medtronic GmbH.
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